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　　 内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞重要的细胞器。它由封闭的膜系统及其围成的腔形成互相沟通的网状结构。内质网通常占细胞膜系统的一半左右，体积约占细胞总体积的10％以上。在不同类型的细胞中，内质网的数量、类型与形态差异很大，同一细胞在不同发育阶段和不同的生理状态下，内质网的结构与功能也发生明显变化。在细胞周期的各个阶段，内质网的变化是极其复杂的。细胞分裂时，内质网要经历解体与重建的过程。由于内质网的存在，大大增加了细胞内膜的表面积，为多种酶特别是多酶体系提供了大面积的结合位点。同时内质网形成的完整封闭体系，将内质网上合成的物质与细胞质基质中合成的物质分隔开来，更有利于它们的加工和运输。内质网是细胞内除核酸以外一系列重要的生物大分子，如蛋白质、脂类和糖类合成的基地，其合成上述物质的种类与细胞质基质中合成的物质有明显的不同。原核细胞内没有内质网，由细胞质膜代行其某些类似的职能。内质网的发现要比线粒体和高尔基体等细胞器晚得多。1945年，K.R. Porter等人在组织培养细胞中初次观察到细胞质的内质部分有网状结构，建议叫做内质网。随着超薄切片和固定技术的改进，Palade和Porter等人，于1954年证实内质网是由膜围绕的囊泡所组成。虽然以后发现的内质网不仅仅存在于细胞的内质部位，但仍习惯延用此名称。生物化学家曾从细胞质中分离出大量称为微粒体（microsome）的结构，实际上这是在细胞匀浆和超速离心过程中，由破碎的内质网形成的近似球形的囊泡结构，它包含内质网膜与核糖体两种基本组分。虽然这是形态上的人工产物，但在生化研究中，常常把微粒体与内质网等同看待。在体外实验中，微粒体仍具有蛋白质合成，蛋白质的糖基化和脂类合成等内质网的基本功能。

内质网
ER

 

 

 

 

 
 
内质网的两种基本类型

根据结构与功能，内质网可分为两种基本类型： 粗面内质网（ rough endoplasmic reticulum，rER）和光面内质网（smooth endoplasmic reticulum，sER）。粗面内质网多呈扁囊状，排列较为整齐，因在其膜表面分布着大量的核糖体而命名。它是内质网与核糖体共同形成的复合机能结构，其主要功能是合成分泌性的蛋白和多种膜蛋白。因此在分泌细胞（如胰腺腺泡细胞）和分泌抗体的浆细胞中，粗面内质网非常发达），而在一些未分化的细胞与肿瘤细胞中则较为稀少。内质网膜上有一种称为移位子（translocon）的蛋白复合体，直径约8.5nm，中心有一个直径为2nm的“通道”，其功能与新合成的多肽进入内质网有关，在哺乳动物细胞中，移位子的主要成分是与蛋白分泌相关的一种多肽Sec61p等组成复合物。表面没有核糖体结合的内质网称光面内质网，光面内质网常为分支管状，形成较为复杂的立体结构。光面内质网是脂类合成的重要场所，细胞中几乎不含有纯的光面内质网，它们只是作为内质网这一连续结构的一部分。光面内质网所占的区域通常较小，往往作为出芽的位点，将内质网上合成的蛋白质或脂类转移到高尔基体内。在某些细胞中，光面内质网非常发达并具有特殊的功能，如合成固醇类激素的细胞及肝细胞等。用密度梯度离心技术可将肝细胞中的光面内质网和粗面内质网分离出来，发现粗面内质网上有20余种与光面内质网上不同的蛋白质。既然内质网是一个连续的整体结构，因此，在内质网膜上可能有某些特殊的装置，将光面内质网与粗面内质网的部位间隔开来，并维持其形态。否则在内质网膜这个二维的流体结构中，不同区域的脂类和蛋白质就会因侧向扩散而趋于平衡。内质网与其它细胞器关系的研究，对阐明细胞的一些生理生化过程及细胞器的发生与进化是很有意义的，也提出一些有启示性的设想。超微结构研究表明，向内折叠的细胞质膜有时与内质网相连接，甚至有管道相通。原核细胞的细胞质膜内侧有时附着大量核糖体，因而一些人认为在细胞进化过程中，内质网可能由细胞质膜演化而来。内质网膜常与外层核膜连接，内质网的腔与核周隙相沟通，而且外核膜有时也附着大量的核糖体，这种结构上的联系不仅反映了核-质间的物质交换，同时也提出了内质网与核膜在发生上的同源关系。光面内质网与高尔基体在结构、功能与发生上的关系更为密切。此外，在合成旺盛的细胞内，粗面内质网总是与线粒体紧密相依，过去的解释认为线粒体是内质网执行功能时所需能量的直接“供应站”。最近发现脂类的相互交换及Ca2+释放的调节都与之密切相关。在间期细胞中，内质网的分布常常与微管的走向一致，且总是沿微管向细胞周缘延伸。已发现一种微管马达蛋白――驱动蛋白（kinesin）与内质网结合，推测既然内质网一端固定在核膜上，另一端在驱动蛋白的牵引下沿微管向外延伸形成复杂的网状结构。内质网对外界因素的作用（如射线、化学毒物、病毒等）非常敏感，粗面内质网发生的最普遍的病理变化是内质网腔扩大并形成空泡，继而核糖体从内质网膜上脱落，蛋白质合成受阻。
 

在电镜下观察，内质网（ER）由一层单位膜构成的形状大小不同的扁平囊、小囊及小管组成，并连成一个连续网状管道系统。
 

这些管腔外与质膜相通，内与核被膜的外膜相连，核周腔实际上就是内质网腔的一部分。
 

内质网根据其有无核糖体附着，可分为粗面内质网（rER）和光面内质网（sER）两种类型，前者所占比例要远大于后者。
 
内质网的功能
内质网是细胞内蛋白质与脂类合成的基地，几乎全部的脂类和多种重要的蛋白质都是在内质网上合成的。目前对内质网的功能尚不完全了解，对其中很多细节知之甚少。就已积累的材料可以看出，内质网是行使多种重要功能的复杂的结构体系。
 

粗面内质网（rER）排列整齐，细胞质一侧的表面上结合着核糖体，与蛋白质合成、转运和加工有关。
 

粗面内质网合成的蛋白质主要包括：向细胞外分泌的蛋白、膜蛋白和构成细胞器中的可溶性驻留蛋白等。
 

“信号假说”认为核糖体与膜结合受制于mRNA特定密码顺序（信号），在其指导下合成“信号肽”。
 
蛋白质的合成
细胞中的蛋白质都是在核糖体上合成的，并都是起始于细胞质基质之中。有些蛋白质刚起始合成不久便转移至内质网膜上，继续进行蛋白质合成。在粗面内质网上，多肽链一边延伸一边穿过内质网膜进入内质网腔中，以这类方式合成的蛋白质主要包括：（1）向细胞外分泌的蛋白。如胰腺细胞分泌的酶、浆细胞分泌的抗体、小肠杯细胞分泌的粘蛋白（mucoproteins）、内分泌腺分泌的多肽类激素和胞外基质成分等。这类蛋白质常以分泌泡的形式通过细胞的外排作用输送到细胞外，而且这种蛋白运输的方式也易于分泌过程的调控。（2）膜的整合蛋白。细胞质膜上的膜蛋白及内质网、高尔基体和溶酶体膜上的膜蛋白等都具有方向性，其方向性在内质网上合成时就已确定，在以后的转运过程中，其拓扑学特性始终保持不变。（3）构成细胞器中的可溶性驻留蛋白。有些驻留蛋白需要与其它细胞组分严格隔离，如溶酶体与植物液泡中的酸性水解酶类；内质网、高尔基体和胞内体（endosome）中固有的蛋白以及其它有重要生物活性的蛋白，在合成后进入内质网，便于与其它细胞组分进一步区分，也有利于对它们的加工与活化。另外，有些蛋白质在合成后需要进行修饰与加工，这是由内质网及高尔基体中一系列酶来完成的。细胞质基质中合成的蛋白质与内质网上合成的蛋白各具有自己的特点，内质网为这些蛋白质准确有效地到达目的地提供了必要的条件。
 

光面内质网（sER）膜表面光滑，无核糖体颗粒附着，其主要功能是参与脂类合成，如磷脂、固醇、脂肪等。因此，睾丸间质细胞、卵巢黄体细胞和肾上腺细胞中光面内质网非常发达。
 

在肝脏细胞中，光面内质网的某些磷酸酶能参与糖原的合成和分解；而另一些酶能将药物和有潜在毒性的物质分解，如作为镇静剂的巴比妥盐、作为兴奋剂的安非他命和某些抗体药物等。
 

肌细胞中含有发达的特化的光面内质网，称肌质网，是肌细胞中Ca+蓄库，其上的Ca+泵将细胞质基质中的Ca+泵入肌质网膜中储存起来。受神经冲动刺激后释放出来，最终引起肌细胞收缩。
 
脂类的合成
内质网合成构成细胞所需要的，包括磷脂和胆固醇在内的几乎全部的膜脂，其中最主要的磷脂是磷脂酰胆碱（卵磷脂）。 合成磷脂所需要的3种酶都定位在内质网膜上，其活性部位在膜的细胞质基质侧。合成磷脂的底物是来自细胞质基质，反应的第一步是增大膜面积；第二、三两步确定新合成磷脂的种类。除卵磷脂外，其它几种磷脂，如磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸以及磷脂酰肌醇等都以类似的方式合成。在内质网膜上合成的磷脂几分钟后就由细胞质基质侧转向内质网腔面，其转位速度比自然转位速度高105倍，可能是借助一种磷脂转位因子（phospholipid translocator）或称转位酶（flippase）的帮助来完成的。这种因子对含胆碱的磷脂要比对含丝氨酸、乙醇胺和肌醇的磷脂转位能力强，因此磷脂酰胆碱更容易转到内质网膜的腔面。合成的磷脂由内质网向其它膜的转运主要有两种方式：一种是出芽的方式转运到高尔基体、溶酶体和细胞质膜上；另一种方式是凭借一种水溶性的载体蛋白，称为磷脂转换蛋白（phospholipid exchange proteins，PEP）在膜之间转移磷脂。其转运模式是，首先PEP与磷脂分子结合形成水溶性的复合物进入细胞质基质，通过自由扩散，直至遇到靶膜时，PEP将磷脂释放出来，并安插在膜上，结果是磷脂从含量高的膜转移到缺少磷脂的膜上，即从磷脂合成部位转移到线粒体或过氧化物酶体膜上，可能线粒体和过氧化物酶体是唯一缺少磷脂的细胞器。每种PEP只能识别一种磷脂，推测磷脂酰丝氨酸就是以这种方式转移到线粒体膜上，然后脱羧基而产生磷脂酰乙醇胺，而磷脂酰胆碱则不加任何修饰地转移到线粒体膜上。
 
蛋白质的修饰与加工
进入内质网中的蛋白质发生的主要化学修饰作用有糖基化、羟基化、酰基化与二硫键的形成等。糖基化伴随着多肽合成同时进行，是内质网中最常见的蛋白质修饰。在内质网腔面，寡糖链连接在插入膜内的磷酸多萜醇上，当与糖基化有关的氨基酸残基出现后，通过在膜上的糖基转移酶（glycosyltranferase）的作用下，将寡糖基由磷酸多萜醇转移到相应的天冬酰胺残基上。寡糖基转移到天冬酰胺残基上称为N-连接的糖基化（N-linked glycosylation），与天冬酰胺直接结合的糖都是N-乙酰葡萄糖胺。寡糖链具有共同的内核结构。也有少数糖基化是发生在丝氨酸或苏氨酸残基上，称O-连接的糖基化（O-linked glycosylation），后者也可能发生在羟赖氨酸或羟脯氨酸上（如胶原蛋白），与之直接结合的糖是N-乙酰半乳糖胺。O-连接的糖基化主要发生在高尔基体中，其过程尚不完全了解。内质网腔中的蛋白质的寡糖链在进入高尔基体及整个转移过程中，还会经过一系列复杂的修饰。在细胞质基质中只发现少数几种糖蛋白，其糖基化修饰非常简单。酰基化发生在内质网的胞质侧，通常是软脂酸共价结合在跨膜蛋白的半胱氨酸残基上，类似的酰基化也发生在高尔基体甚至膜蛋白向细胞质膜转移的过程中。
 
新生多肽的折叠与组装
肽链的合成仅需要几十秒钟至几分钟，而新合成的多肽在内质网停留的时间往往长达几十分钟。不同的蛋白质在内质网停留的时间长短不一，这在很大程度上取决于合成蛋白正确折叠所需要的时间。有些多肽还要进一步组装成寡聚体。不能正确折叠的畸型肽链或未组装成寡聚体的蛋白质亚单位，不论在内质网膜上还是在内质网腔中，一般都不能进入高尔基体，这类多肽一旦被识别，便通过Sec61p复合体从内质网腔转至细胞质基质，进而被蛋白酶体（Proteasome）所降解。它们的半寿期约为20～30分钟，有些只有5分钟。在内质网狭小的腔隙中常常同时有多种蛋白质大量合成。多肽链疏水基团之间的相互作用，侧链基团之间的相互作用，尤其是内质网腔是一种非还原性的环境，极易形成二硫键，这些都对肽链的正确折叠带来了很大困难。内质网中有一种蛋白二硫键异构酶（protein disulfide isomerase），它附着在内质网膜腔面上，可以切断二硫键，形成自由能最低的蛋白构象，以帮助新合成的蛋白重新形成二硫键并处于正确折叠的状态。没有这种酶，新合成的蛋白也可以正确折叠，但它的存在大大加快了这一过程。折叠好的蛋白质，内部往往有个疏水的核心，未折叠的蛋白质由于疏水核心的外露，即使在很低的浓度下，也很容易发生聚集，甚至与其它未折叠的蛋白形成复合物。内质网含有一种结合蛋白（binding protein，Bip），可以识别不正确折叠的蛋白或未装配好的蛋白亚单位，并促进它们重新折叠与装配。一旦这些蛋白形成正确构象或装配完成，便与Bip分离，进入高尔基体。蛋白二硫键异构酶和Bip等蛋白都具有4肽信号（KDEL或HDEL）以保证它们滞留在内质网中，并维持很高的浓度。Bip还可同Ca2+结合，可能通过Ca2+与带负电的磷脂头部基团相互作用，使Bip结合到内质网膜上。最近证明Bip属于热休克蛋白70（Hsp）家族的新成员，遍布在细胞内质网中。它们在进化上非常保守。
 
内质网的其它功能
一般情况下，光面内质网所占比例很小，但在某些细胞中非常发达。肝细胞中的光面内质网很丰富，它是合成外输性脂蛋白颗粒的基地。肝细胞中的光面内质网中还含有一些酶，用以清除脂溶性的废物和代谢产生的有害物质，因而光面内质网具有解毒功能。其中研究较为深入的是细胞色素P450家族酶系的解毒反应过程，是使聚集在光面内质网膜上的不溶于水的废物或代谢产物羟基化而完全溶于水并转送出细胞进入尿液中。某些药物如苯巴比妥（phenobarbitol）进入体内，肝细胞中与解毒反应有关的酶便大量合成，几天之中光面内质网的面积成倍增加。一旦毒物消失，多余的光面内质网也随之被溶酶体消化，5天内又恢复到原来的大小。在某些合成固醇类激素的细胞如睾丸间质细胞中，光面内质网也非常丰富，其中含有制造胆固醇并进一步产生固醇类激素的一系列的酶。肌细胞中含有发达的特化的光面内质网，称肌质网（sarcoplasmic reticulum）。肌质网膜上的Ca2+-ATP酶将细胞质基质中的Ca2+ 泵入肌质网腔中，储存起来。当受到神经冲动刺激后，Ca2+ 释放出来，肌肉收缩。在多数真核细胞中，细胞外的信号物质也可引起Ca2+ 向细胞质基质中释放，内质网具有储存Ca2+ 的功能，在内质网膜上也存在与肌细胞的肌质网膜上相同的三磷酸肌醇（IP 3）的受体。此外，在内质网中至少发现包括Bip在内的4种以上的钙结合蛋白，其中一种与肌质网中的钙结合蛋白相同。每个钙结合蛋白的分子可与30个左右的Ca2+ 结合，因为内质网腔中钙结合蛋白的浓度可达30～100 mg／ml，从而使内质网中的Ca2+ 浓度高达3mmol/L。 内质网不仅作为Ca2+ 的储存库，而且由于高浓度的Ca2+ 及与之结合的钙结合蛋白的存在，可能阻止内质网以出芽的方式形成运输小泡。因此Ca2+ 浓度的变化对运输小泡的形成，可能起重要的调节作用。除此之外，内质网还为细胞质基质中很多蛋白，包括多种酶类，提供了附着位点。有人认为内质网的扁囊和管道还有储存与运输物质的功能，在能量与信息的传递、细胞的支持和运动等方面可能也具有一定的作用。
 
内质网与基因表达的调控
内质网蛋白主要在粗面内质网上合成，也有一部分是在细胞质基质中合成后转入内质网中。大量多种蛋白需要在内质网中折叠、组装、加工、包装及向高尔基体转运。这一过程显然是需要有一个精确调控的过程。最近人们发现至少有三种不同的从内质网――细胞核的信号转导途径，其中涉及到一系列信号转导分子最终调节细胞核内特异基因表达：（1）内质网腔内未折叠蛋白的超量积累。（2）折叠好的膜蛋白的超量积累。（3）内质网膜上膜脂成份的变化――主要是固醇缺乏。这些变化将通过不同的信号转导途径诱导不同的基因活化，最终细胞表现出相应的对策，如启动未活化固醇合成相关的基因等，以保证内质网正常行使其功能。