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　　 细胞分化的过程往往伴随细胞的分裂，即使DNA精确地复制与修复，其基因的碱基突变率也能达到10（-6），从进化的角度看突变是选择的源泉，具有积极的意义。但如果在人的一生中，体细胞要分裂1016次，那么推断下来基因组中每个基因都可能发生突变。基因突变的结果有可能招致某些分化细胞的生长与分裂失控，脱离了衰老和死亡的正常途径而成为癌细胞（cancer cell）。细胞通过分裂与分化过程，形成不同的细胞类型并由此构建有机体的组织和器官。而癌细胞的细胞类型趋于一致，破坏有机体的组织器官。癌细胞与正常分化细胞不同的一点是，不同类型的分化细胞都具有相同的基因组；而癌细胞的细胞类型与特征相近，但基因组却发生不同形式的突变。随着环境因素的影响，基因突变率提高，细胞癌变的机率也随之增加。因此，对癌细胞形成与特征的了解不仅有助于了解细胞增殖、分化与死亡的调节机制的细节，而且也是人类健康面临的一个十分严峻的问题。

细胞癌变
Cancer

 

 

 

 

 
癌细胞的基本特征
动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞（tumor cell）。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy），上皮组织的恶性肿瘤称为癌。目前癌细胞已作为恶性肿瘤细胞的通用名称。其主要特征是：
 

癌细胞
 

乳腺癌细胞
 

前列腺癌细胞
 
细胞生长与分裂失去控制
在正常机体中细胞或生长与分裂，或处于静止状态，执行其特定的生理功能（如肝细胞和神经细胞）。在成体一些组织中，会有新生细胞的增殖，衰老细胞的死亡，在动态平衡中维持组织与器官的稳定，这是一种严格受控的过程。而癌细胞失去控制，成为“不死”的永生细胞，核质比例增大，分裂速度加快，结果破坏了正常组织的结构与功能。
 
具有侵润性和扩散性
动物体内特别是衰老的动物体内常常出现肿瘤，这些肿瘤细胞仅位于某些组织特定部位，称之为良性肿瘤，如疣和息肉。如果肿瘤细胞具有侵润性和扩散性，则称之为恶性肿瘤，即癌症发生。良性肿瘤与恶性肿瘤细胞的最主要区别是：恶性肿瘤细胞（癌细胞）的细胞间粘着性下降，具有侵润性和和扩散性，易于侵润周围健康组织，或通过血液循环或淋巴途径转移并在其他部位粘着和增殖。由转移并在身体其它部位增殖产生的次级肿瘤称为转移灶（metastases）。这是癌细胞的基本特征。此外，在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能。
 
细胞间相互作用改变
正常细胞之间的识别主要通过细胞表面特异性蛋白的相互作用实现的，进而形成特定的组织与器官。癌细胞冲破了细胞识别作用的束缚，在转移过程中，除了要产生水解酶类（如用于水解基底膜成分的酶类），而且要异常表达某些膜受体蛋白，以便与别处细胞粘着并生长。同时借此逃避免疫监视作用，防止天然杀伤细胞等的识别和攻击。
 
蛋白表达谱系或蛋白活性改变
癌细胞的蛋白表达谱系中，往往出现一些在胚胎细胞中所表达的蛋白，如在肝癌细胞中表达胚肝细胞中的多种蛋白。多数癌细胞中具有较高的端粒酶活性。此外癌细胞还异常表达与其恶性增殖、扩散等过程相关的蛋白成分，如纤粘连蛋白减少，某些癌蛋白过表达。
 
mRNA转录谱系的改变
癌细胞的种种生物学特征主要归结于其基因表达及调控方向的改变。人们曾用基因表达谱分析技术 （Serial Analysis of Gene Expression，SAGE）对乳腺癌和直肠癌细胞与正常细胞中基因表达谱进行了比较。在检测的30万个转录片段（transcripts），至少相当于4.5万个所表达的基因中只有 500个转录片段（相当于75个基因）有明显不同，仅占整个基因表达谱中的很少一部分。此外，由于癌细胞突变位点不同，同一种癌甚至同一癌灶中的不同癌细胞之间也具有不同的表型，而且其表型不稳定，特别是具有高转移潜能的癌细胞其表型更不稳定，这就决定了癌细胞异质性的特征。
 
体外培养的恶性转化细胞的特征
应用人工诱导技术可培养出恶性转化（malignant transformation）的细胞及恶性程度不同的转化细胞。恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能，在体外培养时贴壁性下降，可不依附在培养器皿壁上生长，有些还可进行悬浮式培养；正常细胞生长到彼此相互接触时，其运动和分裂活动将会停止，即所谓接触抑制。癌细胞失去运动和分裂的接触抑制，在琼脂培养基中可形成细胞克隆，这也是细胞恶性程度的标志之一。当将恶性转化细胞注入易感染物体内，往往会形成肿瘤。对体外培养的恶性转化细胞及癌细胞的比较研究有助于了解癌细胞的特征及发生机制。
 
癌基因与抑癌基因
癌症是由携带遗传信息的DNA的病理变化而引起的疾病。与遗传病不同，癌症主要是体细胞DNA突变，而不是生殖细胞DNA突变。癌基因（oncogenes）是控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能引起正常细胞癌变。癌基因最早发现于诱发肿瘤的劳氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，属逆转录病毒科）。它携带Src基因，该基因对病毒繁殖不是必要的，但当病毒感染鸡体后可引起细胞癌变。后来人们发现在鸡的正常细胞基因组中也有一个与病毒Src基因同源性很高的基因片段。鸡体内的Src基因编码一种与细胞分裂调控相关的蛋白激酶。它不具有致癌能力，但由于它的发现源于病毒癌基因及其高同源性，因而不恰当地称为细胞癌基因（cellular oncogene）或原癌基因，但也以此表明该基因突变可能有致癌的危险。在对多种致癌的逆转录病毒中存在的癌基因（v-oncogene）的研究，均导致正常细胞中原癌基因的发现，其中很多原癌基因的产物都是细胞生长分裂的调控因子。反过来，在人的多种癌细胞中证实了这些基因发生了突变。逆转录病毒所携带的癌基因可能由于这类病毒特殊的增殖方式而从宿主细胞中捕获的，由于碱基序列的突变导致所编码的蛋白产物超活化或失去控制，最终导致肿瘤的形成。目前已发现近百种癌基因。癌基因编码的蛋白主要包括生长因子、生长因子受体、信号转导通路中的分子、基因转录调节因子和细胞周期调控蛋白等几大类型。当然，因突变而诱发癌症的基因还不止这些。细胞信号转导是细胞增殖与分化过程的基本调节方式，而信号转导通路中蛋白因子的突变是细胞癌变的主要原因。如人类各种癌症中约30％的癌症是信号转导通路中的ras基因突变引起的。癌基因的产物常常是正常细胞不表达、或表达量很少、或表达产物活性不能调控的一类蛋白。然而人们注意到，在视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）的细胞中，是由于一种称为Rb的基因突变失活，而导致肿瘤发生。随后又发现p53等基因均有类似的现象。这类基因称为抑癌基因（tumor-suppressor gene）。抑癌基因实际上是正常细胞增殖过程中的负调控因子，它编码的蛋白往往在细胞周期的检验点上起阻止周期进程的作用。如果抑癌基因突变，丧失其细胞增殖的负调控作用，则导致细胞周期失控而过度增殖。通过细胞增殖相关基因和抑制细胞增殖相关基因的协同作用，共同调控细胞的正常增殖进程。肿瘤细胞的基本特征之一是细胞增殖失控，恰恰也是这两大类基因的突变，破坏了正常细胞增殖的调控机制，形成了具有无限分裂潜能的肿瘤细胞。肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果。根据DNA复制过程中的基因突变率及人的一生中细胞分裂次数推测，在人的一生中，其基因组中每个基因都可能发生10（-10）次的突变。如果再考虑生活环境中的致癌因素（如辐射等物理因素，化学诱变剂等化学因素和肿瘤病毒感染等生物因素），令人们感到惊奇的并不是细胞为什么会癌变，而是肿瘤的发生频率为什么如此之低。根据大量的病例分析，癌症的发生一般并不是单一基因的突变，而至少在一个细胞中发生5～6个基因突变，才能赋予癌细胞所有的特征，即癌细胞不仅增殖速度快，而且其子代细胞能够逃脱细胞衰老的命运，取代相邻正常细胞的位置，不断从血液中获取营养，进而穿越基膜与血管壁在新的组织部位安置、存活与生长。因此细胞基因组中产生与肿瘤发生相关的某一原癌基因的突变，并非马上形成癌，而是继续生长直至细胞群体中新的偶发突变的产生。某些在自然选择中具有竞争优势的细胞，再经过类似的过程，逐渐形成具有癌细胞一切特征的恶性肿瘤。如大肠癌发生的病程中开始的突变仅在肠壁形成多个良性的肿瘤（息肉），进一步突变才发展为恶性肿瘤（癌），全部过程至少需要10～20年或更长时间。因此从这一点上看，癌症是一种典型的老年性疾病，它涉及一系列的原癌基因与肿瘤抑制基因的致癌突变的积累。在人的二倍体细胞中肿瘤抑制基因有两个拷贝，只要其中一个基因拷贝正常，便可保证正常的调控作用。如两个基因都丢失或失活，才能引起细胞增殖的失控，而原癌基因的两个拷贝中只需要一个基因发生突变，便可能起到与癌基因类似的作用。在某些癌症病例中，其生殖细胞中原癌基因或肿瘤抑制因子发生致癌突变，致使体内所有的体细胞的相应基因都已变异。在这种情况下，癌变发生所需要的基因突变数的积累时间就会减少，携带这种基因突变的家族成员更易患癌症。
 
肿瘤形成的外因
人类肿瘤约80％是由于与外界致癌物质接触而引起的，根据致癌物的性质可将其分为化学、生物和物理致癌物三大类。根据它们在致癌过程中的作用，可分为启动剂、促进剂、完全致癌物。启动剂是指某些化学、物理或生物因子，它们可以直接改变细胞遗传物质DNA的成分或结构，一般一次接触即可完成，其作用似无明确的阈剂量，启动剂引起的细胞改变一般是不可逆的。促进剂本身不能诱发肿瘤，只有在启动剂作用后再以促进剂反复作用，方可促使肿瘤发生。例如用启动剂二甲基苯并蒽（dimethytenzanthracene，DMBA）涂抹动物皮肤并不致癌，但是几周后再涂抹巴豆油，则引起皮肤癌，巴豆油中的有效成分是佛波醇酯，能模仿二酰基甘油（DAG）信号，激活蛋白激酶C。促癌物的种类很多，如某些激素、药物等。有的促癌物只对诱发某种肿瘤起促进作用，而对另一种肿瘤的发生不起作用，例如糖精可促进膀胱癌的发生，但对诱发肝癌不起促进作用；苯巴比妥促进肝癌的发生，但不促进膀胱癌的发生。有些致癌物的作用很强，兼具启动和促进作用，单独作用即可致癌。称为完全致癌物。如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。
 
化学致癌物
按化学结构可分为：（1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤；（2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；（3）芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症；（4）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；（5）氨基偶氮类，如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌；（6）碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成；（7）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；（8）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物。大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，才能引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。在体内参与此类化合物代谢的主要为P450酶系。最终致癌物通常为亲电分子，可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。化学致癌物还可抑制甲基化酶，引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低，还有可能激活某些癌基因，使细胞癌变。直接或间接导致DNA发生突变的致癌物称为基因毒性致癌物（genotoxic carcinogen），上述提到的化学致癌物均属于此类。但是乳腺癌、前列腺癌和子宫膜癌的致癌物是有激素活性的甾体类化合物，它们并不损伤基因，但能促进细胞分裂，称为非基因毒性致癌物（non-genotoxic carcinogen），如雌二醇可引起卵巢癌和乳腺癌。由此可见并不是所有的致癌物都是诱变剂，当然也并非所有的诱变剂都是致癌的，譬如某也碱基类似物能引起微生物变异，但不引起实验动物的癌症。
 

亚硝胺类是三大致癌物之一，在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤
 

苯并芘是多环芳香烃类的代表，为三大致癌物之一，广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中
 

烟焦油指吸烟者使用的烟嘴内积存的一层棕色油腻物，含有苯并芘、镉、砷、胺、亚硝胺以及放射性同位素等多种致癌物质
 
生物性致癌因素
生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。与人类肿瘤发生关系密切的有四类病毒：逆转录病毒（如T细胞淋巴瘤病毒，HTLV－1）、乙型肝炎病毒（HBV）、乳头状瘤病毒（HPV）和Epstein-Bars病毒（EBV），后三类都是DNA病毒。逆转录病毒：引起人类T淋巴细胞白血病的人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、成人T细胞白血病病毒（ATLV）和艾滋病病毒（HIV）等病毒都属于逆转录病毒。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌细胞DNA中发现有HBV病毒的碱基序列。体外培养的人肝癌细胞中，见到HBV病毒DNA整合到细胞DNA中。HBV整合到细胞 DNA中，能使细胞 DNA发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变。乳头状瘤病毒：人乳头瘤状病毒（human papilloma virus，HPV）有 50余种亚型，与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。在宫颈癌细胞中病毒DNA序列已经整合到宿主细胞的基因组中，宫颈癌的发生与原癌基因c-ras和c-myc的变异有关。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种疱疹病毒，与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素（aflatoxin）外，对其它的研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。
 

艾滋病病毒（HIV）
 

艾滋病病毒（HIV）
 

乳头状瘤病毒（HPV）
 

T细胞淋巴瘤病毒（HTLV－1）
 

乙型肝炎病毒（HBV）
 

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）
 

黄曲霉（Aspergillus）属半知菌类，是一种常见腐生真菌，广泛地分布在发霉粮食及其制品中，特别是花生、花生油及其制品
 

1993年，黄曲霉毒素（aflatoxin）被世界卫生组织（WHO）的癌症研究机构划定为一类致癌物，是一种毒性极强的剧毒物质
 

黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌
 
物理因素
电离辐射又称放射线，强电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在所有肿瘤的总病例数中只占2%～3％左右。居里夫人的去世，日本原子弹爆炸后引起白血病的发病率增高，都是著名的例子。辐射可导致染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒。由辐射引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。紫外线照射可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。近年来由于环境恶化，大气层的臭氧减少，出现地球臭氧空洞，地表紫外线的辐照强度将急剧增高，其诱发人体皮肤癌的潜在危险性将大为增加。据估计，大气臭氧减少1%，皮肤癌就要增加2～6％。
 

强电离辐射可导致染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒，引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤等
 

1945年8月，美国在日本广岛和长崎投下原子弹，导致近20万日本人民丧生，更引起人们对放射性疾病的重视
 

伟大的女科学家居里夫人（Maria Curie）曾两度获得诺贝尔奖，但因长期研究接触镭等放射性物质，最终死于白血病